L'échantillon limité de personnes souffrant de dépression limite la généralisabilité de ces résultats.
Cependant, l'étude n'a pas inclus de données de suivi pour confirmer la nature prodromique des expériences de type psychotique, ce qui constitue une limitation importante à aborder dans la recherche suivante. L'échantillon était petit, en particulier le sous-ensemble déclarant une consommation de cannabis ( n  = 15, 20 %), ce qui augmente le biais de type II dans les résultats et souligne que ces résultats doivent être considérés comme préliminaires. Une autre limitation était que l'étude n'incluait pas de groupe témoin sain.

(Article scientifique long. UNE Étude = UN Sondage d'opinion.)

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Publié:07 novembre 2024

Une étude exploratoire de la métabolomique dans les expériences psychotiques endogènes et associées à la consommation de cannabis à l'adolescence

Karoliina Kurkinen ,Olli Kärkkäinen ,Soili M. Lehto ,Ilona Luoma ,Siiri-Liisi Kraav ,Petri Kivimäki ,Sébastien Therman &Tommi Tolmunen
Psychiatrie translationnelle volume 14 , Numéro d'article : 466 ( 2024 ) Citer cet article

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1 Altmétrique

Métriquedétails

Abstrait
À l’adolescence, les expériences de type psychotique (PLE) peuvent indiquer des symptômes prodromiques potentiels précédant l’apparition de la psychose. Les études métabolomiques se sont révélées prometteuses en fournissant des informations précieuses pour prédire la psychose avec une précision accrue par rapport aux caractéristiques cliniques conventionnelles. Cette étude a examiné les altérations métabolomiques associées aux PLE chez 76 adolescents déprimés âgés de 14 à 20 ans. Les concentrations sériques de 92 métabolites ont été analysées par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse. Les PLE ont été évaluées à l’aide du questionnaire Youth Experiences and Health (YEAH). Les associations entre les dimensions des symptômes des PLE (délires, paranoïa, hallucinations, symptômes négatifs, troubles de la pensée et dissociation) et les concentrations de métabolites ont été analysées dans des modèles de régression linéaire ajustés pour différentes covariables. Les dimensions des symptômes étaient systématiquement corrélées au métabolome dans différents modèles, à l’exception de ceux ajustés pour la consommation de cannabis. Plus précisément, la dimension hallucinatoire était associée à 13 métabolites (acide acétoacétique, allantoïne, asparagine, décanoylcarnitine, acide D-glucuronique, acide guanidinoacétique, hexanoylcarnitine, acide homogentisique, leucine, NAD + , octanoylcarnitine, triméthylamine-N-oxyde et valine) dans les différents modèles linéaires. Cependant, après ajustement pour la consommation de cannabis, huit métabolites étaient associés aux hallucinations (adénine, AMP, AMPc, acide chénodésoxycholique, acide cholique, L-kynurénine, néoptérine et D-ribose-5-phosphate). Les résultats suggèrent divers mécanismes sous-jacents au PLE à l'adolescence ; les expériences hallucinatoires peuvent être liées à des fonctions inflammatoires, tandis que la consommation de cannabis peut engager une voie métabolique alternative liée à une demande énergétique accrue et à la cétogenèse dans l'induction du PLE. L'échantillon limité de personnes souffrant de dépression limite la généralisabilité de ces résultats. Les recherches futures devraient explorer si diverses expériences et les changements métaboliques associés prédisent conjointement l’apparition de psychoses et de troubles associés.

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Introduction
La psychose est une maladie dévastatrice et l'on s'intéresse de plus en plus à l'identification de biomarqueurs permettant de prédire son apparition au stade prodromique, précédant l'apparition réelle de la maladie [ 1 , 2 ]. Par exemple, il a été démontré que la protéomique plasmatique permet de prédire la psychose avec une plus grande précision que les caractéristiques cliniques [ 3 ]. Un diagnostic précoce est particulièrement important pour la mise en œuvre d'interventions qui permettent une meilleure récupération après le premier épisode psychotique [ 4 ]. D'après des études antérieures, les stades prodromique, du premier épisode et chronique de la psychose présentent des altérations similaires du métabolisme des lipides et du glucose, qui peuvent ainsi constituer des biomarqueurs prometteurs [ 5 , 6 ].

Les phénomènes physiologiques associés aux expériences psychotiques et aux symptômes psychotiques prodromiques ont été largement étudiés, mais aucun consensus clair n'a encore été établi. Par exemple, les lysophosphatidylcholines, des lipides dont on a découvert qu'ils étaient altérés dans les stades prodromiques de la psychose, ont été impliquées dans la promotion de l'inflammation, un autre système associé à un risque plus élevé de psychose à l'adolescence [ 6 ]. De plus, la signalisation de l'AMPc, importante dans l'intégration des informations provenant des récepteurs des neurotransmetteurs (par exemple, les récepteurs glutamatergiques, dopaminergiques et GABAergiques), a été impliquée dans la physiopathologie de la psychose [ 7 ]. Reconnaître l'interdépendance de divers systèmes et leur impact sur les fonctions de chacun peut révéler des couches de développement du trouble au sein du système nerveux et au niveau systémique. Inversement, des sous-types tels que la psychose liée à l'auto-immunité ont été proposés, suggérant divers mécanismes sous-jacents aux psychoses [ 8 ].

Des altérations du lipidome plasmatique chez les enfants ont été observées avant les expériences de type psychotique (EVP) [ 9 ] et la psychose [ 6 ] à l'adolescence, et des métabolites lipidiques dysrégulés ont été trouvés comme prédicteurs de la psychose chez les jeunes adultes [ 10 , 11 ]. De plus, les expériences psychotiques au début de l'âge adulte ont été associées à des perturbations du métabolisme lipidique [ 12 ]. De plus, des taux de lipides altérés dans les membranes des globules rouges ont été associés à un risque accru de psychose [ 13 ]. Plus précisément, une biosynthèse perturbée de la voie des acides gras insaturés et des taux de triacylglycérol altérés ont été trouvés dans des échantillons de sérum et de plasma chez des patients cliniquement à haut risque de psychose [ 10 , 11 , 12 ].

D'autres observations courantes liées aux stades prodromiques de la psychose sont des altérations des taux sériques et plasmatiques de phosphatidylcholines, de lysophosphatidylcholines et de sphingomyélines [ 6 , 10 , 12 ]. En particulier, des altérations des phosphatidylcholines et des lysophosphatidylcholines pendant l'enfance ont été observées avant la manifestation de la PLE à l'adolescence [ 9 ]. De même, on a constaté que les phospho- et les sphingolipides étaient altérés dans le premier épisode psychotique (PEP) par rapport aux témoins sains [ 5 ]. L'apolipoprotéine E, une protéine importante dans le métabolisme du cholestérol, était présente à des niveaux plus élevés chez les adolescents subissant des expériences psychotiques persistantes par rapport à ceux dont les expériences n'ont pas persisté [ 14 ]. Les résultats obtenus chez les personnes présentant un risque clinique élevé de psychose (CHR) évalué par entretien comprennent des altérations des métabolites de la catécholamine, de la dopamine et de la noradrénaline dans les échantillons de salive [ 15 ]. De plus, les PLE ont été associés à des changements dans l'expression génétique, observés sous forme d'altération de la méthylation de l'ADN [ 16 ], ainsi qu'à des altérations du protéome [ 14 , 17 ] chez les enfants et les adolescents par rapport aux témoins sains du même âge. À notre connaissance, aucune recherche métabolomique, à l'exception des études lipidomiques, n'a été menée en relation avec les PLE.

Bien que les changements métabolomiques semblent être associés au processus physiologique de la psychose, la chronicité d'une maladie et les médicaments peuvent également avoir un impact sur le métabolisme [ 5 , 18 ]. Par conséquent, l'investigation des patients non médicamentés à risque ou aux premiers stades d'un trouble est cruciale pour une meilleure compréhension de l'étiologie précoce de la maladie. Afin d'identifier les changements métabolomiques liés aux stades initiaux du processus psychotique, nous avons mené une étude exploratoire pour examiner les associations entre les PLE et le métabolome dans une cohorte de patients psychiatriques externes déprimés âgés de 14 à 20 ans, principalement non médicamentés.

Méthodes
Population étudiée
La présente étude fait partie du projet SMART (Systemic Metabolomic Alterations Related To different psychiatric disease categorys in adolescent outpatients), qui a recruté des patients âgés de 14 à 20 ans de la clinique ambulatoire de psychiatrie pour adolescents de l'hôpital universitaire de Kuopio. Lorsque l'étude actuelle a été réalisée, 445 patients avaient été interrogés à l'aide de la version clinicienne de l'entretien clinique structuré pour le DSM-IV (SCID-IV) [ 19 ] dans le cadre du projet SMART, et tous ont répondu aux questionnaires. Les 76 premières personnes recrutées diagnostiquées avec un trouble dépressif ont été incluses dans cette étude de référence transversale. Le comité d'éthique de la recherche de l'hôpital universitaire de Kuopio a examiné et approuvé le projet SMART en 2017.

Questionnaires et évaluations cliniques
Les expériences psychotiques des patients ont été évaluées à l'aide du nouveau questionnaire Youth Experiences and Health (YEAH) [ 20 ], qui intègre 39 éléments dont on a déjà montré qu'ils étaient prédictifs de psychose ou corrélés à des symptômes concomitants de CHR (tableau supplémentaire 7 ), reformulés en une échelle de fréquence à six points (de plusieurs fois par jour à plus rarement ou jamais ). L'inventaire de dépression de Beck (BDI-1A) de 21 éléments a été utilisé pour évaluer la gravité des symptômes dépressifs, tels que les altérations de la cognition, des sentiments et des symptômes physiques, sur une échelle de 0 à 63 [ 21 ]. Les événements indésirables de l'enfance ont été évalués à l'aide de l'échelle de traumatisme et de détresse (TADS), avec un score brut total allant de 0 à 100 [ 22 ]. La qualité du sommeil a été mesurée à l'aide de l'indice de qualité du sommeil de Pittsburgh (PSQI) [ 23 ] et la gravité de l'insomnie à l'aide de l'indice de gravité de l'insomnie (ISI) [ 24 ].

La consommation d'alcool a été évaluée à l'aide des trois premières questions du test d'identification des troubles liés à la consommation d'alcool (AUDIT-C), noté de 0 à 12 [ 25 ]. Les échelles de consommation de tabac (notées de 0 à 31) et de cannabis (notées de 0 à 39) de l'entretien ASSIST 3.1 ont été utilisées pour évaluer la consommation de tabac et de cannabis au cours des trois mois précédents [ 26 ]. Des scores plus élevés indiquent une plus grande perturbation sur toutes les échelles ci-dessus. La qualité de l'alimentation a été évaluée à l'aide d'une version ajustée de 16 éléments de l'Index of Diet Quality (IDQ), les scores plus élevés indiquant une alimentation plus saine. L'IDQ a été développé selon les recommandations nutritionnelles nordiques pour décrire la qualité de l'alimentation et les aspects favorables à la santé de l'alimentation, et il a été validé dans la population finlandaise [ 27 ]. Pour évaluer l'utilisation globale de médicaments, une variable dichotomisée a été utilisée. L'utilisation de tout médicament a été considérée comme un médicament en cours dans la variable. De plus, l'utilisation de médicaments antipsychotiques et d'ISRS a été incluse en tant que variables dichotomisées distinctes dans les analyses.

Prise de sang
Les échantillons de sang ont été prélevés entre 7 et 10 heures du matin après 12 heures de jeûne, reposés pendant 30 minutes et centrifugés à 2 500 xg pendant 10 minutes. Après préparation, les échantillons de sérum ont été conservés à -70 °C. L'analyse a été réalisée en un seul lot une fois le prélèvement d'échantillons terminé. Les échantillons de sang ont été prélevés et conservés par l'unité de laboratoire ISLAB de l'hôpital universitaire de Kuopio (KUH).

Analyse métabolomique ciblée
L'analyse métabolomique a été réalisée à l'Institut de médecine moléculaire de Finlande à Helsinki, en Finlande. L'analyse métabolomique ciblée a été réalisée par chromatographie liquide ultra-performante couplée à la spectrométrie de masse (UPLC-MS). Dix microlitres d'étalon interne marqué par radio-isotope ont été ajoutés à 100 µL d'échantillon, et le mélange obtenu a été laissé s'équilibrer, après quoi 400 µL de solvant d'extraction (1 % d'acide formique dans l'acétonitrile) ont été insérés dans le mélange et le surnageant obtenu a été recueilli. Le surnageant a été réparti entre les puits d'une plaque à 96 puits et filtré sur une station à vide Hamilton Robotics (300-400 mbar pendant 2,5 minutes). Cinq microlitres d'échantillon prétraité ont été insérés dans un système ACQUITY UPLC® couplé à un spectromètre de masse à triple quadripôle Xevo® TQ-S (Waters Corporation, Milford, MA, États-Unis). L'UPLC-MS a été réalisée en polarité positive et négative, avec un temps de changement de polarité de 20 ms pour la séparation et la quantification des métabolites. Le mode d'acquisition par surveillance de réactions multiples (MRM) a été utilisé pour la quantification. Le logiciel MassLynx 4.1 a été utilisé pour la collecte, la manipulation et le contrôle des données, et le logiciel Target Lynx pour le traitement des données.

Les 92 concentrations de métabolites obtenues nous ont fourni un résumé ciblé du métabolisme de chaque patient. Les métabolites comprenaient des acylcarnitines, des acides aminés et leurs dérivés, des acides biliaires, des glucides et des conjugués de glucides, des métabolites du cholestérol et des stéroïdes, des métabolites de la choline, des métabolites du cycle de l'acide citrique, des cofacteurs enzymatiques, des amines d'éthanol, des métabolites du cycle de méthylation, des métabolites des neurotransmetteurs, des nucléobases, des nucléosides, des nucléotides, des substances organiques et des produits du cycle de l'urée. Les résultats reflètent l'état homéostatique des processus biologiques, tels que les fonctions du système immunitaire et le métabolisme énergétique des cellules.

Analyse statistique
Analyse factorielle des PLE
L'ensemble de données du questionnaire plus vaste ( n  = 445) a été utilisé pour estimer un modèle factoriel d'éléments confirmatoires des réponses au questionnaire YEAH, résultant en six facteurs : délires, hallucinations paranoïaques, symptômes négatifs, troubles de la pensée et symptômes dissociatifs. L'analyse factorielle a été réalisée avec le logiciel Mplus 8.3 [ 28 ] en utilisant les paramètres par défaut avec l'estimateur WLSMV et la paramétrisation thêta. La couverture par paires parmi les éléments variait de 97,7 % à 98,6 % en moyenne, indiquant un impact minimal des données manquantes en supposant qu'elles se produisaient de manière aléatoire. Le modèle a démontré un ajustement acceptable : CFI. 974, RMSEA. 052 et SRMR. 057. Les charges factorielles standardisées et les seuils de réponse sont détaillés dans le tableau supplémentaire 2b, c , avec une catégorisation par élément fournie dans le tableau supplémentaire 2a . Les scores factoriels pour les analyses ultérieures ont été dérivés en utilisant la méthode a posteriori maximale .

Modèles de régression
Les associations entre les scores factoriels des six dimensions YEAH PLE et les métabolites individuels ont été estimées dans des modèles de régression linéaire avec un script personnalisé dans l'environnement logiciel statistique R (v 4.3.1) [ 29 ] en utilisant les packages R stats (v 3.6.2 ; R intégré) et lm.beta (v 1.7-2) [ 30 ]. Les concentrations de métabolites ont été standardisées en scores z avant la modélisation de régression linéaire. Les variables de fond ayant des effets possibles sur le métabolisme ont été utilisées comme covariables dans les modèles de régression, qui étaient basés sur des résultats antérieurs indiquant une pertinence, comme décrit dans notre article précédent [ 31 ]. Il s'agissait notamment du sexe, de l'âge, de l'IMC, de l'IDQ, des médicaments en cours, de la chronicité de la dépression, du BDI, du TADS [ 32 ], de l'ISI, du PSQI, du tabagisme, de la consommation de cannabis [ 33 ] et de la consommation d'alcool (ASSIST et AUDIT-C).

En plus du modèle 1 non ajusté, cinq modèles linéaires ajustés ont été estimés avec les covariables en corrélation avec les six dimensions des symptômes (tableau supplémentaire 3 ). Comme il y avait plusieurs variables à prendre en compte, le surajustement a été évité en divisant les variables en cinq modèles. Le modèle 2 a été ajusté pour les effets du mode de vie des participants avec les scores IMC et IDQ, le modèle 3 avec les scores ASSIST Tobacco et le modèle 4 avec les scores ASSIST Cannabis. Le modèle 5 a été ajusté pour les variables de santé mentale, en tenant compte des scores TADS et BDI, et le modèle 6 a été ajusté pour la qualité du sommeil et la gravité de l'insomnie avec les scores ISI et PSQI. Chaque coefficient bêta de régression résultant a été regroupé hiérarchiquement dans un graphique de chaleur avec les packages R gplots (v 3.1.3) [ 34 ] et RColorBrewer (v 1.1-3) [ 35 ]. En tant qu'analyse post hoc , nous avons effectué des analyses de régression linéaire prédisant les concentrations de métabolites avec la consommation de cannabis (tableau supplémentaire 4 ).

Analyses de sensibilité
Compte tenu de la distribution anormale de certains métabolites (tableau complémentaire 5 ), nous avons effectué une analyse de sensibilité dans laquelle les concentrations de métabolites transformées par rang ont été analysées avec le modèle linéaire prédisant la dimension des symptômes d'hallucination. La comparaison des estimations obtenues et des intervalles de confiance à 95 % des données originales et normalisées par rang a été illustrée dans un graphique à points et moustaches généré à l'aide du package R ggplot2 (v 3.4.4) [ 36 ].

Analyse des composantes principales des concentrations de métabolites
Français En plus des analyses de régression linéaire avec des métabolites individuels, une analyse en composantes principales (ACP) multivariée des concentrations de métabolites a été calculée avec SIMCA (version 17 ; Sartorius Stedim Data Analytics AB) pour la réduction des données, et les composantes principales ont été corrélées avec les scores des facteurs PLE. Comme les métabolites ont tendance à être corrélés les uns avec les autres dans les analyses métabolomiques ciblées, plusieurs tests ont été utilisés pour ajuster le niveau α [ 37 ]. Le niveau α de 0,05 a été divisé par le nombre de composantes de l'ACP expliquant au moins 95 % de la variation des données. Les associations métabolomiques avec des valeurs de p inférieures à 0,05 et supérieures à l' α ajusté pour plusieurs tests ont été considérées comme des tendances. Les métabolites avec plus de 10 % de cas manquants ont été exclus des analyses, à l'exception de la cotinine, une molécule naturellement absente chez les personnes naïves à la nicotine.

Résultats
Variables démographiques et cliniques
Les caractéristiques démographiques et cliniques de l'échantillon et leurs associations avec les six facteurs PLE (1. délires, 2. paranoïa, 3. hallucinations, 4. symptômes négatifs, 5. trouble de la pensée et 6. dissociation) sont présentées dans le tableau 1. Dans cet échantillon, 65,8 % des patients avaient récemment eu des expériences de délires, 96,1 % de paranoïa, 78,9 % d'hallucinations, 96,1 % de symptômes négatifs, 89,5 % de troubles de la pensée et 94,7 % de dissociation au moins occasionnellement. Aucune des caractéristiques n'était associée aux six facteurs. Les délires étaient associés à un IMC plus élevé et à un IDQ plus faible, à des scores BDI, TADS, ISI et PSQI plus élevés et à la chronicité de la dépression. La paranoïa était associée au tabagisme, à la consommation de cannabis et aux médicaments antipsychotiques, ainsi qu'à des scores BDI et TADS plus élevés. Les hallucinations étaient associées à la consommation de cannabis et à des scores BDI, TADS, ISI et PSQI plus élevés. Les symptômes négatifs étaient associés au tabagisme, aux épisodes de dépression majeure et à des scores PSQI plus élevés. Les troubles de la pensée étaient associés à la consommation de cannabis et à des scores BDI, ISI et PSQI plus élevés. La dissociation était uniquement associée à des scores BDI plus élevés. Nous n'avons observé aucun des facteurs en corrélation avec le sexe, l'âge, la consommation d'alcool ou la consommation globale de médicaments (tableau 1 ). Sur l'échantillon de population, 32 % prenaient des ISRS, 17 % des antipsychotiques, 5 % de l'agomélatine, des antidépresseurs tricycliques ou de la vortioxétine, 1 % des stabilisateurs de l'humeur, 8 % de la mirtazapine et 32 ​​% d'autres médicaments, dont la mélatonine, les mini-pilules, les bêta-bloquants, l'insuline ou l'oxazépam. Les intervalles de confiance à 95 % des bêta-bloquants sont également présentés dans le tableau supplémentaire 1 .

Tableau 1 Caractéristiques des participants, y compris les distributions des covariables du modèle multivarié, avec des coefficients de régression linéaire standardisés dans les modèles prédisant les dimensions PLE.
Table pleine grandeur
Régressions linéaires prédisant les facteurs YEAH avec les concentrations de métabolites
Les résultats des analyses de régression linéaire avec six modèles de régression et six facteurs PLE contre 92 métabolites sont présentés dans la Fig. 1. Les résultats étaient similaires pour chaque facteur dans les différents modèles de régression, à l'exception du modèle 4, qui a été ajusté pour la consommation de cannabis, comme on peut le voir sur le côté gauche de la Fig. 1. Les résultats sont présentés plus en détail ( β , p , IC à 95 %) pour chaque modèle et chaque facteur dans le Tableau supplémentaire 3. Le facteur 6, la dissociation, a eu le plus petit nombre de résultats significatifs dans la régression linéaire, d'un métabolite à trois selon le modèle, ce qui est déjà attendu par le hasard. En revanche, le nombre de métabolites significatifs variait entre 8 et 13 dans les six modèles de régression avec le facteur 3, les hallucinations.

Fig. 1 : Aperçu des résultats de la régression linéaire sous forme de carte thermique où les valeurs β de la régression linéaire entre chaque facteur de chaque modèle et les métabolites mesurés ont été réorganisées et présentées sous forme de scores z avec différentes couleurs.
figure 1
Les métabolites et les modèles ont été regroupés de manière hiérarchique. Modèle M, facteur F.

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Les métabolites associés aux hallucinations (facteur 3) qui étaient systématiquement significatifs dans tous les modèles (à l'exception du modèle 4, ajusté pour la consommation de cannabis) étaient l'acide acétoacétique, l'allantoïne, l'hexanoylcarnitine, la nicotinamine adénine dinucléotide (NAD + ), la valine et l'octanoylcarnitine. Par ailleurs, les métabolites qui n'étaient significatifs que dans le modèle 4 pour prédire les hallucinations étaient l'adénine, l'adénosine monophosphate (AMP), l'adénosine monophosphate cyclique (AMPc), l'acide chénodésoxycholique, l'acide cholique, la L-kynurénine, la néoptérine et le D-ribose-5-phosphate (Fig. 2 ). D'autres métabolites qui n'étaient significatifs que dans certains modèles pour prédire les hallucinations étaient l'asparagine, la décanoylcarnitine, l'acide D-glucuronique, l'acide guanidinoacétique, l'acide homogentisique, la leucine et le triméthylamine-N-oxyde. Les résultats pour les six facteurs peuvent être trouvés dans le tableau supplémentaire 3 .

Fig. 2 : Résultats statistiquement pertinents issus de modèles linéaires de scores de facteurs d’hallucination.
figure 2
Illustration des résultats non observés dans d'autres modèles sauf lorsque la consommation de cannabis a été ajustée pour ( A ) et des résultats observés dans cinq modèles mais pas dans M4 ajusté pour la consommation de cannabis ( B ). AMP adénosine monophosphate, AMPc AMP cyclique, BCAA acide aminé à chaîne ramifiée. Les associations les plus significatives sont présentées, si elles se retrouvent dans plusieurs modèles (*).

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Analyses de sensibilité
Après avoir mis en œuvre une méthode d'ajustement de la distribution (classement par rang) pour uniformiser la distribution des données et atténuer l'effet des valeurs aberrantes, la plupart des associations de métabolites sont restées cohérentes, bien que certaines variations aient été observées. Notamment, l'acide cholique a perdu sa signification statistique dans le modèle ajusté pour la consommation de cannabis lors de l'utilisation de la normalisation par rang (Fig. 3A ). Cependant, l'acide chénodésoxycholique, l'AMP, le D-ribose-5-phosphate, l'adénine, la néoptérine, la L-kynurénine et l'AMPc ont conservé leur signification statistique après le classement. Certains métabolites supplémentaires, en revanche, ont atteint une signification statistique, notamment les associations négatives de carnitine, de propionylcarnitine, de normétanéphrine et de désoxycytidine.

Fig. 3 : Diagramme à points et moustaches des analyses de sensibilité où les estimations (bêtas standardisés, β ) sont tracées avec des intervalles de confiance (IC à 95 %) dans les modèles utilisant des données originales et normalisées par rang pour la dimension hallucinations.
figure 3
A Modèles ajustés pour la consommation de cannabis, B modèles sans ajustement pour la consommation de cannabis.

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Dans les modèles non ajustés pour la consommation de cannabis, le classement a affecté les résultats dans une certaine mesure, comme le montre la Fig. 3B . L'hexanoylcarnitine et le NAD+ sont restés significatifs dans les cinq modèles. L'acide acétoacétique a conservé une signification statistique dans tous les modèles sauf ceux ajustés pour le BDI et le TADS, tandis que l'allantoïne est restée significative dans tous les modèles sauf un ajusté pour le PSQI et l'ISI. L'octanoylcarnitine a conservé une signification statistique dans les modèles prenant en compte l'IMC et l'IDQ, ainsi que le tabagisme, mais pas dans les modèles prenant en compte le BDI et le TADS ou le PSQI et l'ISI, ni dans le modèle sans variables de fond. La valine a perdu sa signification statistique après normalisation du rang. Toutes les valeurs de l'analyse de sensibilité dans six modèles sont présentées dans le Tableau supplémentaire 6 .

Analyse des composantes principales
Dans les analyses PCA, des associations similaires ont été observées entre les dimensions YEAH PLE et les métabolites comme dans les modèles de régression linéaire (Fig. 4 ). Certains métabolites se sont regroupés très près de la dimension hallucination, par exemple l'octanoyl- et l'hexanoylcarnitines, l'acide acétoacétique et l'acide cholique. De plus, le niveau α ajusté aux tests multiples a été fixé à 0,0012, car 95 % de la variation des données s'expliquait par 42 composantes principales. Dans cette étude, aucun des résultats n'était inférieur à ce niveau, et ils doivent donc être considérés comme préliminaires.

Fig. 4 : Moyennes des facteurs et métabolites individuels représentés sur les deux premières composantes principales des 92 métabolites.
figure 4
Seuls les métabolites associés au facteur hallucinations sont nommés dans cette illustration. 1. Délires, 2. Paranoïa, 3. Hallucinations, 4. Symptômes négatifs, 5. Trouble de la pensée et 6. Symptômes dissociatifs. AMP adénosine monophosphate, AMPc AMP cyclique, NAD + nicotinamide adénine dinucléotide.

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Discussion
Dans cette étude exploratoire, les altérations métabolomiques liées à six dimensions d’expériences de type psychotique ont été étudiées. Le plus grand nombre de métabolites associés s’est avéré être lié à la fréquence des hallucinations. Les métabolites associés aux expériences hallucinatoires endogènes non induites par le cannabis étaient liés à l’inflammation, au stress oxydatif, à la signalisation cellulaire et au métabolisme des graisses et de l’énergie. Les résultats ont également indiqué que les métabolites associés à la cétogenèse et au stress oxydatif étaient liés à la consommation de cannabis ou aux PLE induits par le cannabis.

Lorsque l'on prend en compte la consommation de cannabis, on suppose que l'on a observé des altérations métabolomiques liées aux PLE endogènes, alors que les altérations métabolomiques trouvées dans d'autres modèles peuvent refléter les effets directs de la consommation de cannabis ou des PLE induits par la consommation de cannabis. Une association entre la consommation de cannabis, les hallucinations et les psychoses de type schizophrénique a déjà été observée [ 38 ], et la consommation de cannabis est un facteur de risque bien établi pour les troubles psychotiques [ 39 ]. Cela indique que la consommation de cannabis peut déclencher une voie physiopathologique alternative vers les symptômes psychotiques chez les individus à haut risque. En fait, les profils métaboliques sériques ont été trouvés dans un rapport préliminaire comme étant différents entre les personnes atteintes de schizophrénie, de troubles liés à la consommation de cannabis ou des deux [ 40 ].

Altérations métabolomiques liées aux hallucinations
Altérations non liées au cannabis
Les acides chénodésoxycholique et cholique, ainsi que l'AMP, étaient associés négativement aux expériences hallucinatoires dans le modèle ajusté à la consommation de cannabis, ce qui suggère qu'un métabolisme des graisses et de l'énergie altéré est associé à des expériences hallucinatoires non liées au cannabis. Cependant, l'acide cholique n'est pas resté significatif dans l'analyse de sensibilité. Ces acides biliaires jouent un rôle dans l'absorption des lipides dans l'intestin et le catabolisme du cholestérol dans le foie [ 41 ]. Les taux des mêmes acides biliaires, à savoir l'acide cholique et l'acide chénodésoxycholique [ 42 ], se sont avérés plus faibles chez les patients schizophrènes. De plus, l'AMP est un nucléotide capable de stocker de l'énergie dans la phosphorylation oxydative mitochondriale. Il a été suggéré que des perturbations de la phosphorylation oxydative jouent un rôle dans la pathologie de la schizophrénie [ 43 ]. Une diminution similaire de l'AMP a été associée à la CHR pour la psychose par rapport aux témoins sains [ 11 ]. De plus, la carnitine et la propionylcarnitine ont montré des associations négatives avec les expériences hallucinatoires dans un modèle utilisant une normalisation plus robuste. Les deux composés jouent un rôle dans le métabolisme énergétique et le transport des lipides dans les mitochondries [ 44 ].

De plus, les métabolites liés au stress oxydatif et à l'inflammation ont été trouvés altérés dans le modèle ajusté pour la consommation de cannabis. La diminution du D-ribose-5-phosphate, un intermédiaire de la voie des pentoses-phosphates (PPP) [ 45 ], et de l'adénine, une purine catabolisée en allantoïne, peut refléter un besoin accru de NADPH contre le stress oxydatif [ 46 , 47 ]. D'autre part, la néoptérine est un indicateur de l'activité du système immunitaire [ 48 ] et la voie de la kynurénine a été associée à l'inflammation [ 49 ], et les deux ont été associées positivement aux expériences hallucinatoires. Une concentration sérique élevée de néoptérine a été trouvée chez les personnes atteintes de schizophrénie par rapport aux témoins sains, et il a été constaté que les médicaments antipsychotiques réduisent significativement les taux sanguins de néoptérine [ 50 ]. Au contraire, une diminution des taux de kynurénine a été observée chez les individus CHR [ 11 ]. Une méta-analyse récente sur la schizophrénie a révélé que le rapport kynurénine/tryptophane sérique pourrait être le seul biomarqueur périphérique utile dans la voie de la kynurénine [ 51 ]. Cependant, la littérature récente indique l'existence d'un sous-type spécifique de psychose associé aux maladies auto-immunes [ 8 ]. En fait, il a été découvert que l'alpha-2-macroglobuline, une protéine liée à l'inflammation, prédisait la psychose dans la population générale atteinte de PLE [ 3 ].

Enfin, l'AMPc n'était corrélée positivement aux hallucinations que lorsque la consommation de cannabis était prise en compte. La signalisation de l'AMPc fait partie de l'intégration de l'information provenant des récepteurs des neurotransmetteurs et est altérée chez les patients atteints de psychose [ 7 , 52 ]. De plus, des perturbations de la signalisation de l'AMPc chez les jeunes adultes présentant un risque clinique élevé de psychose [ 52 , 53 ] et des niveaux accrus d'AMPc dans les cellules précurseurs neuronales olfactives des personnes atteintes de schizophrénie et de trouble bipolaire ont été observés par rapport aux témoins sains [ 54 ].

Altérations liées à la consommation de cannabis
L'hexanoylcarnitine, l'octanoylcarnitine et l'acide acétoacétique présentaient des associations de tendance positives avec les hallucinations dans tous les modèles, à l'exception de celui ajusté pour la consommation de cannabis. Les acylcarnitines à chaîne moyenne, telles que l'hexanoyl-, l'octanoyl- et la décanoylcarnitine, favorisent la bêta-oxydation des graisses, ce qui entraîne une augmentation des cétones dans les cellules [ 55 ]. L'acide acétoacétique est la forme stable de sa base conjuguée, l'acétoacétate, un corps cétonique. Des taux élevés d'hexanoylcarnitine et d'octanoylcarnitine ont été signalés chez des patients souffrant de psychose et de schizophrénie au premier épisode [ 18 , 56 ]. De plus, le traitement antipsychotique semble atténuer les taux élevés d'acylcarnitine [ 18 ]. Des niveaux élevés d'acide acétoacétique dans la salive ont été détectés avant l'apparition de la schizophrénie [ 15 ], et des niveaux sanguins élevés ont été observés chez des patients atteints de schizophrénie [ 57 ]. De plus, des niveaux élevés d'acide acétoacétique ont été observés chez des individus atteints de CHR, ce qui suggère que ses altérations peuvent être associées à la PLE dans cette étude [ 11 ].

Cependant, il est possible que les niveaux altérés d'acylcarnitines soient causés par la consommation de cannabis en soi. L'hexanoylcarnitine avait une association positive directe avec la consommation de cannabis dans cet échantillon (tableau supplémentaire 4 ), et il a déjà été suggéré que la consommation de cannabis modifiait les voies de synthèse de la carnitine [ 58 ]. Les effets des cannabinoïdes sur le métabolisme énergétique cellulaire ont déjà été rapportés [ 59 ]. Cependant, ces phénomènes ne s'excluent pas mutuellement. Par exemple, un système endocannabinoïde dysrégulé, qui est étroitement lié au métabolisme lipidique, a été observé dans le FEP [ 38 , 60 ], suggérant son implication potentielle dans la physiopathologie sous-jacente de la psychose.

Les altérations liées aux acylcarnitines et à l'acide acétoacétique peuvent suggérer une voie de symptomatologie psychotique prodromique induite par la consommation de cannabis via la production mitochondriale de corps cétoniques pour l'énergie. La cétogenèse est une source d'énergie alternative, en particulier dans le foie et les astrocytes [ 61 ]. On a découvert que le récepteur cannabinoïde de type 1 (CB 1 ) modulait la cétogenèse astrocytaire et, dans un modèle de rat, on a découvert que les cannabinoïdes stimulaient la production de corps cétoniques, tels que l'acide acétoacétique [ 61 ]. Un régime cétogène a également été étudié comme traitement d'augmentation possible de la schizophrénie [ 62 ].

Français De plus, le métabolite de la purine allantoïne avait une association positive et l'oxydant NAD + une association négative avec la dimension des hallucinations dans tous les modèles, à l'exception de celui ajusté pour la consommation de cannabis. L'allantoïne est générée à partir de l'acide urique lorsque des espèces réactives oxydatives (ROS) sont présentes [ 63 ], et le NAD + peut inhiber la production d'espèces réactives de l'oxygène dans les cellules [ 64 ]. De plus, une augmentation de l'allantoïne et une diminution du NAD + ont été rapportées chez des patients atteints de schizophrénie, conformément à nos résultats [ 63 , 65 ]. Une augmentation des ROS en l'absence d'antioxydants entraîne une augmentation de la peroxydation lipidique [ 66 ], tandis que la bêta-oxydation des lipides, discutée ci-dessus, augmente la formation de ROS dans divers troubles du SNC [ 67 ]. Dans cette étude, des molécules liées à la bêta-oxydation et au stress oxydatif se sont avérées par coïncidence altérées.

Enfin, l'acide aminé à chaîne ramifiée (BCAA) valine a montré une association de tendance positive avec la dimension du symptôme d'hallucination dans tous les modèles, sauf lorsque la consommation de cannabis était prise en compte, mais cette association n'est pas restée significative après normalisation du rang. Des taux élevés de valine ont été trouvés dans le plasma de patients non médicamentés atteints de schizophrénie [ 68 ]. Au contraire, de faibles taux de valine ont été rapportés chez des patients psychotiques au premier épisode [ 69 ]. Cependant, une association positive entre la consommation de cannabis et les taux sériques de valine a également été rapportée [ 58 ], suggérant que des taux élevés de valine pourraient être associés à la consommation de cannabis.

Forces et limites
Cette étude a utilisé une nouvelle approche pour étudier les symptômes psychotiques prodromiques potentiels du point de vue de la dimension symptomatique. Les patients étaient jeunes et nos résultats pour certains d'entre eux peuvent donc refléter des changements métabolomiques à un stade assez précoce avant tout début de psychose. Cependant, l'étude n'a pas inclus de données de suivi pour confirmer la nature prodromique des expériences de type psychotique, ce qui constitue une limitation importante à aborder dans la recherche suivante. L'échantillon était petit, en particulier le sous-ensemble déclarant une consommation de cannabis ( n  = 15, 20 %), ce qui augmente le biais de type II dans les résultats et souligne que ces résultats doivent être considérés comme préliminaires. Une autre limitation était que l'étude n'incluait pas de groupe témoin sain. Il a été suggéré que les PLE étaient limités car ils peuvent non seulement prédire la psychose mais aussi l'apparition d'une variété de troubles psychiatriques [ 70 ], cependant, certaines dimensions se sont avérées prédire les troubles psychotiques plus précisément que d'autres [ 71 ]. Le choix de la méthode de transformation des données métabolomiques est important et, dans cette étude, un classement plus robuste a été utilisé comme analyse de sensibilité en plus des données originales. Le classement modifie la nature des données, mais les résultats étaient relativement similaires dans cette étude (Fig. 3 ). D’autres facteurs (par exemple, les complications périnatales) ont également été associés aux symptômes psychotiques, qui n’ont pas pu être contrôlés dans cette étude. Cependant, plusieurs covariables, telles que l’adversité infantile, prises en compte ou potentiellement prises en compte dans cette étude, sont susceptibles d’induire des expériences de type psychotique. Par conséquent, les inclure comme covariables dans les analyses peut être trop conservateur. Les changements comportementaux résultant de la consommation de cannabis ou des PLE peuvent également expliquer certaines des altérations observées, bien qu’ils aient été pris en compte dans les analyses (par exemple, le régime alimentaire et la qualité du sommeil). Enfin, les femmes étaient surreprésentées dans cet échantillon, ce qui reflète l’incidence naturelle de la dépression et une plus grande tendance à rechercher un traitement et à participer à des études chez les femmes. Dans les futures études métabolomiques examinant les phénomènes liés à la psychose, il sera important de prendre en compte la consommation de cannabis par les patients. En outre, les analyses futures pourraient inclure des tests lipidomiques plus larges, étant donné que de nombreuses études examinant les expériences de type psychotique ou les stades prodromiques de la psychose ont signalé des altérations des lipides.

Conclusions
Dans cette étude exploratoire, nous avons détecté des altérations métaboliques liées à six dimensions différentes du PLE. Le degré d’association de ces dimensions avec les marqueurs périphériques variait et nous avons observé que la consommation de cannabis avait un impact sur ces associations. Sur la base de ces résultats préliminaires, nous émettons l’hypothèse que les PLE se développent via divers mécanismes physiopathologiques, l’un d’eux étant l’inflammation. La consommation de cannabis, en revanche, était associée à des expériences hallucinatoires via une demande énergétique accrue et la cétogenèse. À l’avenir, la prévalence des troubles psychotiques plus tard dans la vie pourrait être examinée à la lumière des altérations métaboliques prodromiques endogènes et liées à la consommation de cannabis, en suivant les participants via des registres nationaux complets pour déterminer dans quelle mesure les altérations métaboliques observées prédisent les épisodes psychotiques ou l’apparition de troubles plus tard dans la vie, à la fois en tant que telles et conjointement avec des indicateurs cliniques.

Disponibilité des données
Les données étayant les résultats de cette étude sont disponibles sur demande auprès de l'auteur correspondant, KK. Cependant, en raison de la nature sensible des informations et pour protéger la vie privée des participants à la recherche, les données ne sont pas accessibles au public. L'approbation éthique de l'étude et les conditions de consentement convenues par les participants interdisent spécifiquement le partage public des données, même sous forme anonymisée.

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Remerciements
Nous tenons à remercier tout particulièrement les patients participant à cette étude, les infirmières du laboratoire ISLAB pour la collecte des échantillons et Roy Siddall pour la révision de la langue du texte. Cette étude a été soutenue par le Conseil de recherche stratégique de l'Académie de Finlande [SchoolWell, numéro de subvention 352509, lot de travail 352511], la Fondation pour la recherche pédiatrique [190162, 2020] et la Fondation Helena Vuorenmies [2022].

Informations sur l'auteur
Auteurs et affiliations
Institut de médecine clinique, Université de Finlande orientale, Yliopistonranta 1, FI-70210, Kuopio, Finlande

Karoliina Kurkinen, Ilona Luoma, Petri Kivimäki et Tommi Tolmunen

École de pharmacie, Université de Finlande orientale, Yliopistonranta 1, FI-70210, Kuopio, Finlande

Olli Kärkkäinen

Institut de médecine clinique, Université d'Oslo, PO Box 1171, Blindern, 0318, Oslo, Norvège

Soili M. Lehto

Département R&D, Division des services de santé mentale, Hôpital universitaire d'Akershus, PB 1000, 1478, Lørenskog, Norvège

Soili M. Lehto

Département de psychiatrie, Faculté de médecine, Université d'Helsinki, Yliopistonkatu 3, 00014, Helsinki, Finlande

Soili M. Lehto

Département de pédopsychiatrie, hôpital universitaire de Kuopio, Kaartokatu 9, Kuopio, Finlande

Ilona Luoma

Département des sciences sociales, Université de Finlande orientale, Yliopistonranta 1, 70210, Kuopio, Finlande

Kraav Siiri-Liisi

Équipe de santé mentale, Institut finlandais pour la santé et le bien-être, BP 30, FI-00271, Helsinki, Finlande

Sébastien Therman

Hôpital universitaire de Kuopio, Département de psychiatrie de l'adolescent, Kaartokatu 9, Kuopio, Finlande

Tommi Tolmunen

Contributions
KK : réalisation des analyses statistiques, illustrations, interprétation des résultats et rédaction du manuscrit. OK : supervision de l'analyse statistique métabolomique, analyse en composantes principales, interprétation des résultats et révision du manuscrit. SML : participation à la conception de l'étude et révision du manuscrit. IL : révision du manuscrit. SLK : préparation des données et révision du manuscrit. PK : préparation des données et révision du manuscrit. ST : analyse factorielle et révision du manuscrit. TT : initiation et supervision du projet de recherche, préparation des données et révision du manuscrit.

Auteur correspondant
Correspondance avec Karoliina Kurkinen .

Déclarations éthiques
Intérêts concurrents
OK est co-fondateur d'Afekta Technologies Ltd, une société fournissant des services d'analyse métabolomique mondiaux (non utilisés dans cette étude).

Approbation éthique et consentement à participer
Le projet a été approuvé par le Comité d'éthique de la recherche de l'hôpital universitaire de Kuopio (238/13.02.00/2017). Le consentement éclairé de tous les participants a été obtenu. Toutes les méthodes ont été réalisées conformément aux directives et réglementations en vigueur.

Informations Complémentaires
Note de l'éditeur Springer Nature reste neutre en ce qui concerne les revendications juridictionnelles dans les cartes publiées et les affiliations institutionnelles.

Informations complémentaires
Résumé du matériel supplémentaire
Tableaux supplémentaires 1 à 6
Tableau supplémentaire 7