Parmi les nombreuses autres réalisations de Raphael Mechoulam, citons la conception et la synthèse de nombreux nouveaux cannabinoïdes importants qui servent d'outils expérimentaux précieux ou ont un potentiel thérapeutique important.

Int J Mol Sci . 2020 Oct; 21 (20): 7653.
Publié en ligne 2020 Oct 16. doi: 10.3390 / ijms21207653PMCID: PMC7593926
PMID: 33081122

Le 5 novembre 2020, le professeur Raphael Mechoulam, qui est largement reconnu comme l'un des plus grands scientifiques dans le domaine de la recherche sur les cannabinoïdes, et qui est toujours un chercheur actif, fêtera ses 90 ans. Raphael Mechoulam est né en Bulgarie mais, avec ses parents juifs, a émigré en Israël en 1949. Il a obtenu une maîtrise en biochimie en 1952 de l'Université hébraïque de Jérusalem, puis un doctorat en chimie de l'Institut Weizmann à Rehovot, près de Tel Aviv. Il a ensuite effectué des recherches postdoctorales au Rockefeller Institute de New York, avant de retourner à l'Université hébraïque de Jérusalem en 1965, où il a été nommé professeur associé en 1972 et professeur de chimie médicinale en 1975. C'est à l'Université hébraïque que il a commencé sa prestigieuse carrière de recherche sur les cannabinoïdes, et où il se trouve toujours. Quelques-unes de ses nombreuses grandes réalisations liées aux cannabinoïdes sont mises en évidence ci-dessous.

Lorsque Raphael Mechoulam a commencé ses expériences sur les cannabinoïdes dans les années 1960, une quantité considérable de recherches, à partir du milieu du XIXe siècle, avait déjà été menée sur la chimie de la plante de cannabis, y compris l'élucidation de la structure du cannabinol, qui n'en est qu'une des nombreux constituants cannabinoïdes (phytocannabinoïdes) du cannabis [ 1 ]. Cependant, ce sont Mechoulam et certains de ses collaborateurs de l'Université hébraïque qui, dans une série d'articles commençant en 1963 [ 2 , 3 , 4 , 5 ], ont rapporté pour la première fois l'isolement, l'élucidation de la structure, la stéréochimie et l'activité du Δ 9 -tetrahydrocannabinol (Δ 9-THC), qui est le principal constituant psychoactif du cannabis, et s'appelait à l'origine Δ 1 -THC [ 2 , 3 ]. Ils ont également rapporté l'isolement et l'élucidation structurale et la synthèse chimique de nombreux cannabinoïdes supplémentaires, tels que le cannabidiol [ 4 ], le cannabigérol, le cannabichromène et certains acides carboxyliques cannabinoïdes; ce sont des réalisations qui, par exemple, ont grandement facilité la détermination des actions pharmacologiques du cannabis et de ses phytocannabinoïdes [ 1 ]. Surtout, Mechoulam a édité et également contribué des chapitres, comme moi, à un livre intitulé «Marijuana» [ 6] qui est une excellente et très utile source historique d'informations sur l'état de l'art de l'époque concernant la chimie, la pharmacologie, le métabolisme et les effets cliniques du cannabis / cannabinoïde jusqu'en 1973, ainsi que sur les informations qui ont ouvert la voie à d'importantes nouvelles découvertes sur les cannabinoïdes qui ont été faites par Mechoulam et d'autres après 1973 (par exemple, voir ci-dessous).

Pendant près de deux décennies après l'identification du THC, ses mécanismes d'action étaient considérés comme entièrement «non spécifiques». Cependant, dans les années 80, les résultats obtenus par plusieurs groupes de recherche suggéraient que cela pourrait ne pas être vrai. Celles-ci comprenaient des découvertes obtenues par Mechoulam et ses collaborateurs montrant que certains cannabinoïdes affichent une stéréosélectivité [ 7 ]. Ces découvertes ont encouragé la recherche d'un récepteur cannabinoïde dans les tissus de mammifères, et cette recherche a conduit à la découverte de deux récepteurs cannabinoïdes couplés aux protéines G [ 7 , 8 ]; le premier (CB 1 ) a été découvert entre 1988 et 1990 [ 9 , 10 ] et le second (CB 2 ) a été découvert en 1993 [ 11]. La preuve obtenue à la fin des années 1980 que les tissus de mammifères expriment le récepteur CB 1 a immédiatement incité à rechercher un produit chimique produit par ces tissus qui peut activer ce récepteur. La course pour découvrir un tel «endocannabinoïde» a été remportée par Mechoulam. Il a mené des recherches qui ont fourni des preuves convaincantes que (i) la N -arachidonoyl éthanolamine, que lui et ses collaborateurs ont appelé anandamide, est un composé produit de manière endogène qui peut activer le récepteur CB 1 [ 12 ], et (ii) que le 2-arachidonoylglycérol est également un endocannabinoïde activant les récepteurs cannabinoïdes [ 13]. Très judicieusement, compte tenu de la lipophilicité des phytocannabinoïdes comme le THC, Mechoulam a décidé de rechercher des endocannabinoïdes parmi des composés lipophiles endogènes plutôt que des peptides endogènes, même si certains peptides, nommés endorphines, avaient déjà été trouvés, ici à Aberdeen, pour servir d'activateurs endogènes de récepteurs opioïdes [ 14 ]. D'autres endocannabinoïdes lipophiles ont également été découverts par la suite [ 15 ].

La découverte du système endocannabinoïde a considérablement stimulé la recherche sur les cannabinoïdes, en particulier lorsque des preuves sont apparues par la suite que ce système joue un rôle protecteur important dans plusieurs troubles graves à la fois à l'intérieur et à l'extérieur du système nerveux central [ 16 ], augmentant la possibilité que certains troubles puissent être traités avec des médicaments qui augmenter les niveaux d'endocannabinoïdes libérés de manière protectrice dans et / ou sans le système nerveux central en (i) augmentant leurs niveaux via l'inhibition de leur métabolisme ou de leur recapture cellulaire et / ou (ii) en renforçant leur capacité à activer les récepteurs cannabinoïdes en administrant un modulateur allostérique positif de ces récepteurs [ 16 , 17 , 18 , 19 ].

Parmi les nombreuses autres réalisations de Raphael Mechoulam, citons la conception et la synthèse de nombreux nouveaux cannabinoïdes importants qui servent d'outils expérimentaux précieux ou ont un potentiel thérapeutique important. Ces composés synthétiques comprennent, parmi beaucoup d'autres, HU-210, HU-211, HU-308 et HU-580. Donc:

(i) HU-210 est un analogue synthétique du THC et un isomère trans , qui se comporte comme un agoniste des récepteurs cannabinoïdes CB 1 et CB 2 très puissant et hautement efficace [ 8 ];
(ii) HU-211 est l' énantiomère cis synthétique de HU-210, et affiche beaucoup moins d'activité que HU-210 en tant qu'agoniste des récepteurs cannabinoïdes [ 8 ];
(iii) HU-308 affiche une affinité beaucoup plus grande pour CB 2 que pour les récepteurs cannabinoïdes CB 1 , et est un agoniste sélectif de CB 2 [ 8 ];
(iv) HU-580 est un ester méthylique synthétique du phyocannabinoïde, acide cannabidiolique (CBDA), qui affiche une plus grande puissance et une courbe dose-réponse en forme de cloche plus large que le CBDA (ou cannabidiol) en tant qu'activateur de 5 Récepteurs sérotoninergiques HT 1A et inhibiteur des signes d'anxiété et des nausées induites par la chimiothérapie chez le rat, et cela est beaucoup plus stable et tellement plus «médicamentable» que le CBDA [ 20 ].

En conclusion, tout au long de sa carrière de chercheur dans le domaine des cannabinoïdes, Raphael Mechoulam a démontré à maintes reprises une capacité incroyable à la fois à proposer des idées originales et importantes qui ont grandement contribué à faire progresser les connaissances sur la pharmacologie préclinique et clinique des cannabinoïdes, la biochimie et la chimie médicinale. , et de suivre ces idées avec beaucoup d'effet. Cela est dû notamment à sa capacité (i) à mettre en place des équipes de recherche hautement talentueuses dans son laboratoire, à penser à la fois en chimiste et en biologiste - une combinaison puissante - (ii) à reconnaître comment ses idées / découvertes pourraient être exploitées en clinique, puis (iii) de mettre en place des collaborations productives avec des cliniciens, avec des pharmacologues / biologistes précliniques et avec des sociétés pharmaceutiques. En plus, il est à noter que son nom de famille est souvent utilisé pour nommer les conférences principales (par exemple, «Mechoulam Lecture»), et pour nommer des prix prestigieux tels que le «Mechoulam Award» de l'International Cannabinoid Research Society. Il a lui-même, bien entendu, reçu de nombreux prix exceptionnels (voirhttps://en.wikipedia.org/wiki/Raphael_Mechoulam ), et a rédigé ou co-écrit de nombreux excellents articles évalués par des pairs dans la mesure où il a reçu des «Prix de recherche hautement cités» (par exemple, de Clarivate Analytics) en reconnaissance de lui se classant parmi les 1% des meilleurs chercheurs au monde pour les documents les plus cités dans un domaine spécifique et une année particulière. Je souhaite à Raphi Mechoulam un très joyeux 90e anniversaire!

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https://www.youtube.com/watch?v=hp5v8wHxF28
Cannabis: Professor Raphael Mechoulam - Discovery of THC in 1964, Anandamide in 1992
Bien oublier est presqu’aussi important que bien se souvenir ? 5 min. 02