Positions de l’alcool et du tabac (risque élevé) et du cannabis (risque faible).

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La nomenclature appliquée dans des études antérieures peut également avoir été problématique, mélangeant « danger » et « risque » dans le terme « méfait de la drogue ». Dans l’évaluation des risques chimiques et toxicologiques, le terme « dommage » n’est généralement pas utilisé, tandis que le danger est la « propriété intrinsèque d’un agent ou d’une situation susceptible de causer des effets nocifs lorsqu’un organisme, un système ou une (sous-)population est exposé à cet agent ». Le risque est défini comme « la probabilité d’un effet nocif dans un organisme, un système ou une (sous-)population causé dans des circonstances spécifiées par l’exposition à un agent ».

Une évaluation comparative des risques liés aux drogues, y compris l’alcool et le tabac, a été effectuée à l’aide de l’approche de la marge d’exposition (ME). La ME est définie comme le rapport entre le seuil toxicologique (dose de référence) et l’absorption humaine estimée. Les valeurs médianes de dose létale provenant d’expériences sur des animaux ont été utilisées pour calculer la dose de référence. L’apport humain a été calculé pour des scénarios individuels et des scénarios basés sur la population. La ME a été calculée à l’aide de simulations probabilistes de Monte-Carlo. Les valeurs de dose repères variaient de 2 mg/kg de poids vif pour l’héroïne à 531 mg/kg de poids vif pour l’alcool (éthanol). Pour l’exposition individuelle, les quatre substances alcool, nicotine, cocaïne et héroïne entrent dans la catégorie « risque élevé » avec ME < 10, le reste des composés, à l’exception du THC, tombe dans la catégorie « risque » avec ME < 100. À l’échelle de la population, seul l’alcool tomberait dans la catégorie « à risque élevé », et le tabagisme tomberait dans la catégorie « risque », tandis que tous les autres agents (opiacés, cocaïne, stimulants de type amphétamine, ecstasy et benzodiazépines) avaient des marges d’exposition > 100 et le cannabis avait une ME > 10 000.

L’approche toxicologique du MEO valide les approches épidémiologiques et fondées sur les sciences sociales de classement des drogues, en particulier en ce qui concerne les positions de l’alcool et du tabac (risque élevé) et du cannabis (risque faible).

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Sci Rep. 2015; 5: 8126.
Publié en ligne le 2015 janvier 30. doi: 10.1038/srep08126
Numéro PMCID : PMC4311234
PMID : 25634572
Évaluation comparative des risques liés à l’alcool, au tabac, au cannabis et à d’autres drogues illicites à l’aide de l’approche de la marge d’exposition
Dirk W. Lachenmeierun1,2 et Jürgen Rehm1,3,4,5,6,7
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Abstrait
Une évaluation comparative des risques liés aux drogues, y compris l’alcool et le tabac, a été effectuée à l’aide de l’approche de la marge d’exposition (ME). La ME est définie comme le rapport entre le seuil toxicologique (dose de référence) et l’absorption humaine estimée. Les valeurs médianes de dose létale provenant d’expériences sur des animaux ont été utilisées pour calculer la dose de référence. L’apport humain a été calculé pour des scénarios individuels et des scénarios basés sur la population. La ME a été calculée à l’aide de simulations probabilistes de Monte-Carlo. Les valeurs de dose repères variaient de 2 mg/kg de poids vif pour l’héroïne à 531 mg/kg de poids vif pour l’alcool (éthanol). Pour l’exposition individuelle, les quatre substances alcool, nicotine, cocaïne et héroïne entrent dans la catégorie « risque élevé » avec ME < 10, le reste des composés, à l’exception du THC, tombe dans la catégorie « risque » avec ME < 100. À l’échelle de la population, seul l’alcool tomberait dans la catégorie « à risque élevé », et le tabagisme tomberait dans la catégorie « risque », tandis que tous les autres agents (opiacés, cocaïne, stimulants de type amphétamine, ecstasy et benzodiazépines) avaient des marges d’exposition > 100 et le cannabis avait une ME > 10 000. L’approche toxicologique du MEO valide les approches épidémiologiques et fondées sur les sciences sociales de classement des drogues, en particulier en ce qui concerne les positions de l’alcool et du tabac (risque élevé) et du cannabis (risque faible).

Par rapport aux médicaments ou à d’autres produits de consommation, l’évaluation des risques d’abus de drogues a été caractérisée comme déficiente, en grande partie sur la base d’une attribution historique et d’un raisonnement émotionnel1. Les données disponibles sont souvent une question de suppositions éclairées complétées par des données d’enquête raisonnablement fiables provenant des pays développés.2. Ce n’est qu’au cours de la dernière décennie qu’il y a eu des approches pour classer qualitativement et quantitativement le risque d’abus de drogues. Ces efforts ont tenté de surmonter les classifications législatives, qui se sont souvent révélées dépourvues de fondement scientifique.3. L’ONUDC a suggéré l’établissement d’un indice des drogues illicites (IDI), qui contenait une combinaison d’un indice de dose (rapport entre la dose typique et une dose létale) et d’un indice toxicologique (niveaux de concentration dans le sang des personnes décédées d’une surdose par rapport aux niveaux de concentration chez les personnes qui avaient reçu la drogue à des fins thérapeutiques).4. King et Corkery5 a suggéré un indice de toxicité mortelle pour les drogues abusives qui a été calculé comme le rapport entre le nombre de décès associés à une substance et sa disponibilité. La disponibilité a été déterminée par trois mesures indirectes distinctes (nombre d’utilisateurs déterminé par les enquêtes auprès des ménages, nombre de saisies effectuées par les organismes d’application de la loi et estimations de la taille du marché). Pignon6 a fourni l’une des premières approches toxicologiques fondées dans un aperçu comparatif des substances psychoactives. La méthodologie était basée sur la comparaison de « l’indice thérapeutique » des substances, qui a été défini comme le rapport entre la dose létale médiane (DL50) et la dose efficace médiane (DE50). Les résultats ont été exprimés sous forme de marge de sécurité allant de « très faible » (p. ex. héroïne) à « très grande » (p. ex. cannabis). Dans une étude de suivi, Gable7 a affiné l’approche et a maintenant fourni un ratio de sécurité numérique, ce qui a permis de classer les substances abusées.

Malgré ces premiers efforts pour des évaluations des risques fondées sur la toxicologie, les méthodes les plus courantes sont toujours basées sur des classements de groupes d’experts sur des indicateurs de préjudice tels que la toxicité aiguë et chronique, le pouvoir addictif et les dommages sociaux, par exemple les approches de Nutt et al.8,9 au Royaume-Uni et de van Amsterdam et al.3 aux Pays-Bas. Les classements des deux pays étaient très bien corrélés3,8. Des études similaires ont été menées en interrogeant des toxicomanes, ce qui a donné lieu à une forte corrélation avec les jugements d’experts précédents.10,11,12. La principale critique qui a été soulevée à propos de ces approches fondées sur des « panels » était la nécessité de jugements de valeur, qui pouvaient dépendre de critères personnels subjectifs et pas seulement de faits scientifiques.13. La méthodologie a également été critiquée parce qu’une normalisation du nombre total d’utilisateurs ou de la fréquence de consommation de drogues n’a pas été effectuée, ce qui aurait pu biaiser le résultat en faveur des méfaits de la consommation d’opiacés.14 et peut avoir sous-estimé les méfaits du tabac15. La nomenclature appliquée dans des études antérieures peut également avoir été problématique, mélangeant « danger » et « risque » dans le terme « méfait de la drogue ». Dans l’évaluation des risques chimiques et toxicologiques, le terme « dommage » n’est généralement pas utilisé, tandis que le danger est la « propriété intrinsèque d’un agent ou d’une situation susceptible de causer des effets nocifs lorsqu’un organisme, un système ou une (sous-)population est exposé à cet agent ». Le risque est défini comme « la probabilité d’un effet nocif dans un organisme, un système ou une (sous-)population causé dans des circonstances spécifiées par l’exposition à un agent ».16.

Dans le cadre du projet de recherche européen « Addiction and Lifestyles in Contemporary Europe – Reframing Addictions Project », l’objectif de cette recherche était de fournir une évaluation comparative des risques des drogues à l’aide d’une nouvelle méthodologie d’évaluation des risques, à savoir la méthode « Margin of Exposure » (MOE). La marge d’exposition (ME) est une nouvelle approche visant à comparer les risques pour la santé de différents composés et à établir l’ordre de priorité des mesures de gestion des risques. La ME est définie comme le rapport entre le point de la courbe dose-réponse, qui caractérise les effets nocifs dans les études épidémiologiques ou animales (dose dite de référence (BMD)), et l’absorption humaine estimée du même composé. De toute évidence, plus la ME est faible, plus le risque pour les humains est grand. L’approche BMD a été suggérée pour la première fois par Crump17, et a ensuite été affiné par l’EPA des États-Unis pour l’évaluation quantitative des risques18. En Europe, la ME a été introduite en 2005 comme méthode privilégiée pour l’évaluation des risques des composés cancérogènes et génotoxiques19. Dans le domaine de la toxicomanie, la méthode MEO n’a jamais été utilisée, à l’exception de l’évaluation des substances dans les boissons alcoolisées.20,21 ou des produits du tabac22,23. Cette étude est la première à calculer et à comparer les ME pour d’autres substances liées à la dépendance.

Atteindre:
Résultats
Le seul seuil toxicologique disponible dans la littérature pour tous les composés à l’étude était la DL50. Les valeurs DL50 tirées de la base de données ChemIDplus de la US National Library of Medicine et de Shulgin24 sont indiqués dans Tableau 1. En utilisant la méthode de Gold et al.25, les valeurs DL50 ont été extrapolées en supposant un comportement linéaire (car aucune autre information sur la relation dose-réponse n’est disponible) aux valeurs BMDL10. Comme le montre le tableau supplémentaire S1 en ligne, la gamme complète des valeurs de DL50 disponibles pour différentes espèces animales est prise en compte en tant que fonction de risque en supposant une distribution normale pour la BMDL10 plutôt qu’une seule valeur est entrée dans le calcul (à l’exception de la méthamphétamine et de la MDMA pour lesquelles une seule valeur était disponible dans la littérature). Les valeurs moyennes de BMDL10 vont de 2 mg/kg de poids corporel (pc) pour l’héroïne et la cocaïne à 531 mg/kg p.c. pour l’éthanol.

Tableau 1
Seuils toxicologiques retenus pour calculer la marge d’exposition
Agent Route DL50 [mg/kg p.c.]un BMDL10 animal moyenb [mg/kg p.c.] Seuils humains pour l’analyse de sensibilité
Héroïne Intraveineux 21.8 (souris) 2 -
(Inf. : 561-27-3) 22,5 (rat)
Cocaïne (RN : 50-36-2) Intraveineux 13 (chien) 2 -
16 (souris)
17 (lapin)
20 (lapin)
17,5 (rat)
Tétrahydrocannabinol (THC) (RN : 1972-08-3) Oral 482 (rat) 56 DMEO = 0,04 mg/kg p.c. (effets psychotropes)55
666 (rat)
Nicotine (RN : 54-11-5) Oral 17,8 (oiseau) 3 DMENO = 0,008 mg/kg p.c./jour (accélération de la fréquence cardiaque)56,57
9.2 (chien)
3.34 (souris)
50 (rat)
Alcool (éthanol) (RN : 64-17-5) Oral 5560 (cobaye) 531 BMDL1,5 = 0,4 g/kg p.c. (mortalité par cirrhose du foie)21
3450 (souris)
6300 (lapin)
7060 (rat)
Méthadone (RN : 76-99-3) Oral 70 (souris) 8 -
86 (rat)
Amphétamine (RN : 300-62-9) Oral 135 (non spécifié) 7 -
21 (souris)
30 (rat)
Méthamphétamine (RN : 537-46-2) Inédit 82 (souris) 8 -
3,4-Méthylènedioxyméthamphétamine (MDMA) (RN : 42542-10-9) Oral 325 (rat) 32 -
Diazépam (RN : 439-14-5) Oral 500 (mammifère) 27 -
48 (souris)
328 (lapin)
249 (rat)
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unLes DL50 ont été obtenues à partir de tableaux dans ChemIDplus Advanced (United States National Library of Medicine; http://chem.sis.nlm.nih.gov/chemidplus) sauf pour la MDMA, pour laquelle la valeur a été tirée de Shulgin24.

bUne estimation de la BMDL10 est obtenue à partir de la DL50 par division par 10,2 en utilisant la méthode B de Gold et al.25. Voir le tableau supplémentaire S1 en ligne pour les fonctions de distribution utilisées pour le calcul.

Pour déterminer la gamme typique de posologie quotidienne individuelle, divers manuels et sources Internet21,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41 ont été évalués (Tableau 2). Comme aucune information n’est disponible sur la fonction la plus probable pour la distribution posologique, une distribution de probabilité uniforme a été entrée dans le calcul dans ce cas (tableau supplémentaire S1).

Tableau 2
Données sur l’exposition sélectionnées pour calculer la marge d’exposition (voir le tableau supplémentaire S1 en ligne pour les fonctions de distribution utilisées pour le calcul)
Agent Gamme de doses quotidiennes individuelles (faible, élevée) [mg] Rapport entre la dose sans tolérance et la dose à tolérance élevée [estimation des auteurs basée sur la littérature citée] Prévalence Europe (inférieure, supérieure) pour les drogues [%]/Consommation d’alcool par habitant en Europe [L] Exposition basée sur l’analyse des eaux usées (min/max)26 [mg/jour/1000 habitants]
Héroïne 5–30027 1027 Opiacés : 0,5–0,628 (aucune donnée disponible)
Cocaïne 20–10029 442 0.8–0.928 2–1998
THC 10–6030,31 443,44 Cannabis : 5,4 à 5,728 14–192
Nicotine 1,65 à 1,89 mg/cigarette32 345,46 13–5234 (aucune donnée disponible)
10 à 20 cigarettes/fumeur/jour33
Alcool 13,6 g à 54,4 g (1 à 4 boissons standard21) 1.547,48 2,0 à 17,5 L/an41 (aucune donnée disponible)
Méthadone 10–4035 549,50,51 (aucune donnée disponible) (aucune donnée disponible)
Amphétamine 5–5036 Aucune donnée disponible ATS excl. ecstasy: 0,5–0,628 33–3040
Méthamphétamine 5–15037 337 (voir amphétamine) 3–376
MDMA 50–70038 1052,53 Ecstasy : 0,6–0,728 32–615
Diazépam 5–4039 254 42 doses quotidiennes pour 1000 habitants par jour (benzodiazépines)40 (aucune donnée disponible)
Ouvrir dans une fenêtre séparée
Les stimulants de type amphétamine, à l’exclusion de l’ecstasy, comprennent les stimulants synthétiques du groupe des substances appelées amphétamines, qui comprend l’amphétamine, la méthamphétamine et la méthcathinone; Les substances du groupe de l’ecstasy comprennent la méthylènedioxyméthamphétamine (MDMA) et ses analogues.

Les données utilisées pour le calcul de l’exposition basée sur la population sont présentées dans la Tableau 2. Des données sur la prévalence étaient disponibles pour toutes les drogues, à l’exception de la méthadone; et l’amphétamine et la méthamphétamine ont été regroupées. Pour un sous-groupe de drogues, une estimation de l’exposition fondée sur l’analyse des eaux usées est disponible (Tableau 2) (tous les médicaments ne sont pas disponibles dans l’analyse des eaux usées en raison des différentes stabilités/taux de dégradation des composés, pour plus de détails, voir Réf. 26). Les fonctions de risque correspondantes sont présentées dans le tableau supplémentaire S1 en ligne. À l’exception de l’éthanol et de la nicotine, pour lesquels certaines distributions ont pu être ajustées aux données des pays européens, des distributions de probabilité uniformes ont été choisies dans tous les autres cas, car seules les valeurs de prévalence minimale/maximale pour l’Europe au total étaient disponibles. Les formules de calcul détaillées choisies pour l’évaluation probabiliste des risques sont présentées dans le tableau supplémentaire S2 en ligne.

Les valeurs de marge d’exposition ont été calculées pour l’exposition individuelle (Graphique 1), l’exposition basée sur la population calculée à partir des données de prévalence (Graphique 2) et l’exposition de la population calculée à partir de l’analyse des eaux usées (Graphique 3). Les résultats numériques complets des distributions ME sont présentés dans le tableau supplémentaire S3 en ligne. Tant pour les scénarios individuels que pour les scénarios basés sur la population, la consommation d’alcool s’est avérée avoir la marge d’exposition la plus faible. Pour l’exposition individuelle, l’héroïne a la deuxième marge d’exposition la plus faible. Toutefois, compte tenu des pires scénarios (p. ex. 5ième percentile), l’héroïne peut avoir une ME inférieure à celle de l’alcool (comparez les barres d’écart-type dans Graphique 1). À l’autre extrémité de l’échelle, on peut constamment trouver que le THC ou le cannabis ont des valeurs élevées de ME, ainsi que des stimulants de type amphétamine et des benzodiazépines. On a constaté que la cocaïne et la nicotine/tabac avaient des valeurs intermédiaires de ME.

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Graphique 1
Marge d’exposition à la consommation quotidienne de drogues estimée à l’aide d’une analyse probabiliste (barre rouge gauche : moyenne; barre d’erreur : écart-type; barre grise droite : utilisateur tolérant; symbole de cercle (pour l’alcool) : valeur basée sur les données humaines).
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Graphique 2
Marge d’exposition pour l’ensemble de la population selon les données de prévalence estimées à l’aide d’une analyse probabiliste (barre rouge gauche : moyenne; barre d’erreur : écart-type; barre grise droite : utilisateur tolérant; symbole du cercle (pour l’alcool et le cannabis) : valeur basée sur les données humaines).
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Graphique 3
Marge d’exposition pour l’ensemble de la population basée sur l’analyse des eaux usées estimée à l’aide d’une analyse probabiliste (barre rouge gauche : moyenne; barre d’erreur : écart-type; barre grise droite : utilisateur tolérant; symbole du cercle (pour le THC) : valeur basée sur l’humain.
Pour l’analyse de sensibilité, trois méthodes différentes ont été appliquées : les essais de convergence pendant la simulation probabiliste, l’application d’un facteur pour tenir compte de la tolérance aux médicaments et la comparaison avec les seuils toxicologiques humains pour certains des agents.

La convergence a été réalisée pour toutes les valeurs de sortie calculées pour la MEO. Cela signifie que les distributions de sortie générées sont stables et fiables. Les moyennes estimées changent de moins de 5 % à mesure que des itérations supplémentaires sont exécutées pendant la simulation. D’après les variables d’entrée du modèle, l’influence la plus élevée (exprimée par le rang des coefficients de régression) sur les résultats est causée par l’exposition, plutôt que par les seuils toxicologiques ou le poids corporel.

Les données de l’analyse de sensibilité pour les utilisateurs tolérants sont également présentées dans Graphique 1–3 basé sur le rapport entre la dose sans tolérance et la dose à tolérance élevée, comme indiqué dans Tableau 227,37,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54. Même si les résultats généraux restent stables (c’est-à-dire en particulier l’alcool à la première place), les rangs entre les opiacés et la cocaïne changent en raison de la tolérance élevée aux doses extrêmes qui a été signalée pour les opiacés. Cependant, comme le pourcentage d’utilisateurs tolérants est généralement inconnu, la valeur la plus probable de l’EM se situerait dans la plage entre les utilisateurs non tolérants et tolérants (la zone marquée en gris dans Figures 1–3).

Enfin, l’analyse de sensibilité résulte de l’application de données de toxicité chez l’humain pour certains des composés (alcool, nicotine et THC).21,55,56,57) sont indiqués dans le tableau supplémentaire S3 en ligne et marqués en Figures 1–3. Pour l’alcool, les résultats de la ME chez l’humain correspondent étroitement à ceux calculés à partir de la DL50 animale. Pour les autres composés, une divergence entre les données animales et humaines a été détectée (voir discussion).

Atteindre:
Discussion
De nombreux gouvernements européens ont favorisé des politiques plus restrictives à l’égard des drogues illicites qu’à l’égard de l’alcool ou du tabac, au motif qu’ils considèrent l’abus de drogues illicites et les problèmes connexes comme un problème beaucoup plus vaste pour la société.58. Les classements des drogues peuvent donc être utiles pour informer les décideurs et le public de l’importance relative des drogues licites (y compris les médicaments sur ordonnance) et des drogues illicites pour divers types de préjudices.58.

Nos résultats du MEO confirment les classements antérieurs des médicaments basés sur d’autres approches. Plus précisément, les résultats confirment que le risque de cannabis a peut-être été surestimé dans le passé. Au moins pour le critère d’évaluation de la mortalité, la ME pour le THC/cannabis dans les évaluations individuelles et basées sur la population serait supérieure aux seuils de sécurité (p. ex. 100 pour les données fondées sur des expériences sur les animaux). En revanche, le risque d’alcool peut avoir été souvent sous-estimé.

Nos résultats confirment l’étude précoce de Gable6 L’OMS a constaté que la marge de sécurité (définie comme indice thérapeutique) variait considérablement d’une substance à l’autre. En revanche, notre approche n’est pas basée sur un indice thérapeutique, qui n’est pas nécessairement associé au risque, mais utilise les lignes directrices les plus récentes pour l’évaluation des risques des substances chimiques, qui prennent également en compte l’exposition basée sur la population.

L’une des principales conclusions de notre étude est le résultat que le risque des médicaments varie énormément, de sorte qu’une échelle logarithmique est nécessaire dans la présentation des données de l’EM (p. ex. Figures 1–3). Par conséquent, nous pensons que les approches antérieures basées sur des experts qui appliquaient souvent une échelle linéaire de 0-3 ou 0-1003,9, pourrait avoir conduit à une forme d'« égalitarisme », dans lequel l’impact des drogues sur la santé publique semble plus similaire qu’il ne l’est en réalité (c’est-à-dire plus de 10 000 fois différent, comme le montrent nos résultats sur une base populationnelle, par exemple : Figue. 2 et ​et 3).3). Comme prévu, pour un individu, la différence entre l’impact des différentes drogues n’est pas aussi grande que pour l’ensemble de la société (c’est-à-dire seulement jusqu’à 100 fois, Figue. 1).

Selon l’interprétation typique des ME dérivées d’expériences sur des animaux, pour l’exposition individuelle, les quatre substances alcool, nicotine, cocaïne et héroïne entrent dans la catégorie « à risque élevé » avec la ME < 10, le reste des composés, à l’exception du THC, relevant de la catégorie « risque » avec la ME < 100. À l’échelle de la population, seul l’alcool tomberait dans la catégorie « à risque élevé », et le tabagisme dans la catégorie « risque ». Une différence entre la ME individuelle et la population entière a été confirmée par l’absence de corrélation entre les valeurs moyennes (ajustement linéaire : R = 0,25, p = 0,53). Ce résultat est différent des enquêtes d’experts précédentes, pour lesquelles le classement effectué au niveau de la population et de l’individu conduisait généralement au même classement (R = 0,98)3. Néanmoins, nous jugeons nos résultats plus plausibles. Pour un gros consommateur d’héroïne ou d’alcool, le risque de mourir d’une surdose d’héroïne ou d’une cirrhose alcoolique augmentait considérablement dans chaque cas. Cependant, pour la société dans son ensemble, les dizaines de milliers de décès liés à l’alcool dépassent considérablement le nombre de décès par surdose de drogue. Par conséquent, il est plausible que la marge d’exposition pour l’alcool puisse être inférieure à celle de l’héroïne, uniquement en raison de la forte exposition à l’alcool dans la société européenne (voir aussi Rehm et al.59).

Néanmoins, comme nous l’avons souligné précédemment, nos résultats ne doivent pas être interprétés comme une consommation modérée d’alcool présente un risque plus élevé pour une personne et ses contacts étroits que la consommation régulière d’héroïne.14. Une grande partie des dommages causés par la consommation de drogues n’est pas intrinsèquement liée à la consommation, mais est fortement influencée par les conditions environnementales de la consommation de drogues2, et ce danger supplémentaire n’est pas inclus dans un classement des médicaments basé sur la toxicologie (animale).

Le premier problème majeur de cette approche est le manque de données toxicologiques dose-réponse pour tous les composés, à l’exception de l’alcool et du tabac. Aucune donnée sur la relation dose-réponse chez l’homme n’est disponible; il n’y a pas non plus de données dose-réponse chez les animaux, seules les DL50 sont publiées. En outre, aucune donnée sur la toxicité chronique (expériences à long terme) n’est disponible, qui est généralement utilisée pour ce type d’évaluation des risques. Par conséquent, nous ne pouvons évaluer que la mortalité, mais pas la cancérogénicité ou d’autres effets à long terme. L’absence de telles données est particulièrement pertinente pour les composés à faible toxicité aiguë (tels que le cannabis), dont le risque peut donc être sous-estimé.

De plus, les seuils toxicologiques disponibles (c.-à-d. les DL50) comportent une incertitude considérable (par exemple, plus d’un facteur 10 pour le diazépam chez différentes espèces). Cependant, il a déjà été démontré que la DL50 animale est étroitement liée à la toxicité mortelle des médicaments chez l’homme.60. L’analyse de sensibilité fondée sur les données humaines pour l’éthanol montre que le résultat moyen de la ME est semblable au résultat fondé sur la DL50 animale. Nos résultats pour l’éthanol sont également cohérents avec les études antérieures du MEO sur l’éthanol.20,21. Pour le cannabis et la nicotine, l’écart dans l’analyse de sensibilité peut être expliqué dans les paramètres choisis (aucune donnée dose-réponse sur la mortalité chez les humains n’a été identifiée dans la littérature). Par exemple, le seul effet toxicologique humain disponible pour le cannabis tel que choisi par l’EFSA55 était des « effets psychotropes ». Le choix de ce paramètre a été justifié par l’exclusion du risque d’ingestion accidentelle et indirecte de THC lorsque des produits à base de chanvre sont utilisés comme aliments pour animaux.55. Nous n’avons pas été en mesure d’identifier les informations dose-réponse pour d’autres paramètres du cannabis (par exemple, problèmes de santé mentale, risque chronique ou autres constituants du cannabis en plus du THC). Nous pensons que, bien qu’il soit clair que différents paramètres peuvent donner des résultats très différents, la ME humaine pour le cannabis basée sur le paramètre « effets psychotropes » peut être considérée comme une validation générale du concept de ME, car les valeurs résultantes inférieures à 1 sont attendues puisque l’effet psychotrope est le paramètre souhaité (et donc la dose seuil psychotrope est dépassée par les consommateurs de drogues). Comme pour le cannabis, l’analyse de sensibilité de la nicotine fondée sur des données humaines a donné lieu à des valeurs d’EM beaucoup plus faibles. Encore une fois, cela est basé sur un critère d’évaluation différent (augmentation de la pression artérielle dans ce cas, qui devrait être plus sensible que la mortalité). Nous pensons néanmoins que les risques de la cigarette auraient pu être sous-estimés dans notre modélisation, car contrairement aux autres agents, le tabac contient un mélange multicomposant de toxiques. Les évaluations antérieures des risques du tabac (financées et co-rédigées par l’industrie du tabac) ont examiné divers composés, mais n’ont pas inclus la nicotine elle-même.22,23. Parmi la variété de composés étudiés dans la fumée de tabac, les ME les plus faibles ont été trouvées pour le cyanure d’hydrogène (ME 15).22 et acroléine (intervalle 2 à 11 de la MEO)23. Ces valeurs sont raisonnablement conformes à notre ME pour la nicotine de 7,5 (exposition individuelle). Toutefois, il serait souhaitable que les futures évaluations des risques liés au tabagisme incluent la modélisation d’une ME combinée, qui tient compte de tous les composés toxiques.

Le deuxième problème majeur est l’incertitude des données sur l’exposition individuelle et l’ensemble de la population due aux marchés illégaux. Il y a une rareté des études épidémiologiques sur la consommation de cannabis par rapport aux études épidémiologiques sur la consommation d’alcool et de tabac61. Si des données démographiques sont disponibles, elles sont généralement fournies en tant que « % de prévalence », mais pour l’évaluation des risques, nous avons besoin d’une dose par habitant à l’échelle de la population en « mg composé/personne/jour ».

En raison de ces deux problèmes (ou en d’autres termes, de la grande incertitude dans les données d’entrée de l’exposition), nous ne pouvons pas calculer avec des estimations ponctuelles. Pour y remédier, nous utilisons une méthodologie de calcul probabiliste qui prend en compte l’ensemble de la distribution des variables d’entrée. Par exemple, pour l’exposition, un échantillon aléatoire du nombre de jours de consommation annuelle de drogue est combiné à un échantillon aléatoire dans la gamme des doses habituelles de la drogue pour fournir une estimation de la posologie.

L’inconvénient de l’approche probabiliste est que le résultat n’est pas non plus une valeur numérique unique, mais plutôt une distribution de vraisemblance. Néanmoins, l’utilisation d’approches graphiques (Figue. 1–3), les résultats pour tous les médicaments à l’étude peuvent être rapidement comparés. D’autre part, cela peut être un avantage, car nous n’avons pas essayé d’établir une seule valeur « à écrire dans le marbre ». L’utilité des « classements des préjudices à un seul chiffre » a également été remise en question en général62.

Notre approche comporte d’autres limites : les interactions médicamenteuses ne peuvent pas être prises en compte car nous ne disposons tout simplement d’aucune donnée toxicologique sur de tels effets (par exemple par co-administration chez l’animal). Cependant, la polyconsommation chez les humains est courante, en particulier des drogues illicites contenant de l’éthanol ou des benzodiazépines.63. Le potentiel de dépendance et le risque d’utilisation (p. ex. seringues souillées entraînant un risque accru d’infection) ne sont pas non plus pris en compte par le modèle, car il n’a pas été possible d’identifier des données dose-réponse adéquates pour ces paramètres.

Outre les limites des données, nos résultats doivent être traités avec soin, en particulier en ce qui concerne la diffusion aux profanes. Par exemple, les tabloïds ont rapporté que « l’alcool est pire que les drogues dures » à la suite de la publication de classements de drogues précédents. De telles déclarations prises hors contexte peuvent être mal interprétées, surtout compte tenu des différences de risques entre l’individu et l’ensemble de la population.

L’une des principales conclusions de notre étude est la validation qualitative des approches antérieures fondées sur des experts sur le classement des médicaments (par exemple, Nutt et al.9), en particulier en ce qui concerne les positions de l’alcool (la plus élevée) et du cannabis (la plus basse). À l’heure actuelle, les résultats du MEO doivent être traités comme préliminaires en raison de la grande incertitude des données. Les analyses pourront être affinées lorsque de meilleures données dose-réponse et de meilleures estimations de l’exposition seront disponibles. Comme le problème est multidimensionnel15, il serait également logique d’établir une certaine forme de matrice de préjudice ou de risque.64 Cela peut être plus approprié qu’un seul indicateur. Notre MEO pourrait être une pièce du casse-tête qui constitue l’établissement d’un « risque global lié à la drogue ».

À l’heure actuelle, les résultats du MEO indiquent que la gestion des risques accorde la priorité à l’alcool et au tabac plutôt qu’aux drogues illicites. Les valeurs élevées du MEO du cannabis, qui se situent dans une fourchette à faible risque, suggèrent une approche réglementaire légale stricte plutôt que l’approche de prohibition actuelle.

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Méthode
La méthodologie d’évaluation quantitative comparative des risques était basée sur une étude antérieure menée pour les composés dans les boissons alcoolisées20 à l’exception de l’estimation probabiliste de l’exposition65,66,67. L’approche du MEO a été utilisée pour l’évaluation des risques18,19. La ME est définie comme le rapport entre la limite inférieure de confiance unilatérale de la BMD (BMDL) et l’absorption humaine estimée du même composé. Si la DMO comme seuil toxicologique privilégié pour l’évaluation de la MEO n’est pas disponible, aucune dose avec effet observé (DSEO), aucune dose avec effet nocif observé (DSENO) ou dose minimale avec effet nocif observé (DMENO) ne peut être appliquée. Comme aucun de ces seuils (ni les données humaines ni les données animales) n’était disponible pour les drogues illicites, les DL50 provenant d’expériences sur des animaux ont été sélectionnées à la place et extrapolées à la BMDL. L’exposition a été calculée pour des scénarios individuels de consommation quotidienne de drogues, ainsi que pour des scénarios basés sur la population en utilisant des données sur la prévalence de la drogue et des données d’analyse des eaux usées pour l’Europe, ce qui constitue une approche complémentaire prometteuse pour estimer la consommation de drogues dans la population générale.

La ME a été calculée à l’aide du progiciel @Risk pour Excel version 5.5.0 (Palisade Corporation, Ithaca, NY, États-Unis). Des simulations Monte Carlo ont été réalisées avec 100 000 itérations utilisant l’échantillonnage Latin Hypercube et le générateur de nombres aléatoires Mersenne Twister. La convergence a été testée avec une tolérance de 5 % et un niveau de confiance de 95 %. Les fonctions de distribution et la méthodologie de calcul détaillée sont précisées dans les tableaux supplémentaires S1 à S2 en ligne.

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Contributions de l’auteur
D.W.L. a conçu l’étude, conceptualisé les analyses de données et effectué les calculs. J.R. a recueilli les données auprès de l’OMS et a fourni des données supplémentaires pour l’analyse de sensibilité. Tous les auteurs ont été impliqués dans la rédaction de l’article et l’interprétation des données et dans les révisions critiques du contenu. Tous les auteurs ont donné leur approbation finale à la version à publier.

Atteindre:
Matériel supplémentaire
Renseignements supplémentaires :
Tableaux supplémentaires S1 à S3

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Remerciements
La recherche ayant conduit à ces résultats a reçu un financement du septième programme-cadre de la Communauté européenne (FP7/2007-2013), dans le cadre de la convention de subvention n° 266813 - Addictions and Lifestyle in Contemporary Europe – Reframing Addictions Project (ALICE RAP – www.alicerap.eu). Les organisations participantes au RAP ALICE peuvent être consultées à http://www.alicerap.eu/about-alice-rap/partner-institutions.html. Les opinions exprimées ici ne reflètent que celles de l’auteur et l’Union européenne n’est pas responsable de l’utilisation qui pourrait être faite des informations qui y sont contenues. Le ministère de la Santé et des Soins de longue durée de l’Ontario a fourni au CAMH le soutien pour les salaires des scientifiques et l’infrastructure. Le contenu de ce document relève de la seule responsabilité des auteurs et ne représente pas nécessairement les opinions officielles du ministère de la Santé et des Soins de longue durée ou d’autres bailleurs de fonds.

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Des articles de rapports scientifiques sont fournis ici avec l’aimable autorisation de Nature Publishing Group